#抗血管新生標靶

本文之治療資訊，主要提供期別為晚期之非小細胞肺癌病友參考。 依最新癌症登記報告顯示，肺癌年新確診數再度上升，以17,982例連霸冠軍寶座。「政府推動低劑量電腦斷層後，的確找出了許多早期患者，但晚期確診數目前仍與過往持平，預估可能需要再幾年才能看到晚期的數字下降！」臺大醫院內科部胸腔科廖唯昱醫師表示，「目前肺癌在治療上已進入個人化治療時代，確診時即先確認腫瘤組織型態以及是否有基因變異，是決定後續治療成效的關鍵。」 確診別慌！先搞懂自身肺癌型態&基因變異 善用NGS對症下藥 「依照肺癌組織型態與基因變異，對症下藥進行治療，不論是在臨床試驗或真實世界的證據上，皆顯示治療效果會最好。」廖唯昱醫師解釋，首先會透過腫瘤生長位置決定切片的方式，依據病理報告判斷屬於肺癌兩大類中『非小細胞』或是『小細胞』。廖唯昱醫師說明，總體來說非小細胞肺癌的佔比較高，以台大醫院院內統計來看，近90-95%都是非小細胞肺癌。 確認型態後，非小細胞肺癌中的非鱗狀上皮細胞癌進一步建議檢測是否具有致癌驅動基因變異。廖唯昱醫師表示，現已有『次世代基因定序』（Next Generation Sequencing，簡稱NGS）出現，可以一次性的檢測出多種基因變異，「能檢測100個基因以內的NGS小套組，其實對於配對肺癌現有的標靶治療來說算足夠；而能檢測到100個以上基因的大套組，則有可能再多提供一些預後指標，如免疫治療或標靶治療的效果等等。」 有致癌驅動基因變異以標靶優先 無則靠免疫治療組合減少疾病惡化與死亡風險 「通常來說，有致癌驅動基因變異者，選擇相對應的標靶治療會是最好的選擇。」廖唯昱醫師分析，「非小細胞肺癌中具EGFR突變者最多，約占50～60%；接下像ALK融合基因（約4%）、MET突變（約3～4%）、ROS1與RET融合基因（約1-2%）等等，基因變異機率都落在5%以下。若是沒有找到致癌驅動基因變異，也就是沒有相對應的標靶藥物可用時，就會建議患者可積極考慮免疫治療。」 針對晚期非小細胞肺癌、無致癌驅動基因變異的情況，目前國際上的第一線治療就是免疫治療或免疫治療合併化學治療。廖唯昱醫師談到，這群不具致癌驅動基因變異的患者，原本只有化療可用，預後一直都較差，直到免疫治療的出現才看到明顯提升。「從大型臨床試驗數據來看，在化療與抗血管新生標靶上再加入PD-L1免疫抑制劑，可以減少約38%疾病惡化的風險，以及降低約20%的死亡風險，為這些無基因變異族群帶來新的一線治療曙光。」 免疫治療已成國際第一線標準治療選擇之一 6/1起健保大放寬造福病友！ 上述免疫治療PD-1或PD-L1抑制劑，針對不同肺癌型態，使用上有單用或是合併化療與抗血管新生標靶的組合。「加入抗血管新生標靶的組合，在適用上雖然必須排除鱗狀上皮細胞癌，但最常見的肺腺癌是可以適用的。臨床試驗數據上也顯示，PD-L1抑制劑、抗血管新生標靶與化療三者合併時可達到優於抗血管新生標靶與化療合併的治療成效；過去我國健保在給付規則上較為嚴苛，僅開放PD-L1高表現者（≥50%）的給付，且僅限單用，但從今年6月1日起終於迎來大幅放寬的好消息！」 廖醫師分析最新健保給付，「配合現今國際最新標準治療，以及參考臨床試驗結果，針對不具有EGFR/ALK/ROS-1致癌驅動基因變異之轉移性非鱗狀非小細胞肺癌，PD-L1抑制劑合併抗血管新生標靶與化療可於第一線就給付。相信本次的大幅放寬能為這群無致癌驅動基因變異的病友帶來很大助益，讓我國肺癌治療成績再更上層樓。」廖醫師最後也提醒病友們，選擇治療前別忘了先進行NGS檢測，若有致癌驅動基因變異時應考慮以相對應標靶治療為優先；若無時則考慮免疫治療組合，把握健保給付機會積極與主治醫師討論，以爭取最佳預後。 圖/臺大醫院內科部胸腔科 廖唯昱醫師

肝癌佔據我國癌症死因排行榜亞軍超過40年以上，雖近年政府持續投入肝炎篩檢與治療，罹患人數有逐漸下降趨勢，但死亡率卻未同步降低。臺大醫院肝膽胰腫瘤外科主治醫師陳柏達醫師表示，肝癌死亡率居高不下除與腫瘤特性、確診期別有關外，過往藥物有效機率普遍偏低也是關鍵原因，所幸去年(112年)8月已獲得健保給付的免疫合併抗血管新生標靶，有望成為晚期肝癌第一線標準治療，整體性提升台灣肝癌治療成績。 口服標靶反應率低 卡半年存活瓶頸 免疫加抗血管新生標靶帶來重大突破 陳柏達醫師指出，根據統計資料，台灣肝癌確診期別分布約為前期40%、中期20%、晚期25%與末期10%，若已進展到晚期時，能接受手術、消融等根除性治療機會就很低，多僅能先採藥物治療。「過往晚期肝癌藥物以口服小分子標靶為主，第一代反應率僅有10%，也就是10個人中只對一個人有效，存活平均僅能延長3個月；第二代反應率雖有所提升，但存活延長仍不夠樂觀；整體來說對於能夠縮小腫瘤或控制病情不惡化都算少數。」陳柏達醫師說明晚期肝癌用藥演進，「後來免疫治療出現，免疫合併標靶治療成為主流，其中免疫合併抗血管新生標靶的組合，因能將反應率提升到30%，存活期更大大突破半年瓶頸，平均延長可達19個月之多，成為晚期肝癌治療第一線的首選。」 免疫合併抗血管新生：一加一大於二！抑制VEGF讓免疫機制恢復正常 免疫治療與抗血管新生標靶兩者在機轉上可說是相輔相成。「抗血管新生標靶是針對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，以下簡稱VEGF）進行抑制，藉阻止腫瘤血管新生，讓腫瘤的生長受到阻礙，雖過往單用時效果差強人意，但與免疫治療併用時，療效就能發揮一加一大於二的效果。這是因為VEGF會造成人體的免疫機制失效，讓本該辦認出癌細胞的樹突細胞失去辦認能力，後續無法將攻擊信號傳遞給殺手細胞–T細胞，故以抑制VEGF為機轉的抗血管新生標靶先為免疫治療開路時，就能解除免疫失效狀況，讓免疫治療效果能發揮到最大。」陳柏達醫師分析。 免疫合併抗血管新生標靶副作用可控 列國際公認指引晚期肝癌第一線推薦 「擬定晚期肝癌用藥策略時，必須從試驗統計數據與臨床經驗累積下去找出最大勝率的選擇，同時藥物副作用也是很重要的考量！」陳柏達醫師進一步分析，「過去單用標靶除反應率很低外，也因為副作用較嚴重，病友通常用不久，在免疫合併抗血管新生標靶出現後，不僅提升反應率，也因為副作用較少，病人可以持續用藥，讓治療效果可以完整呈現。由試驗數據來看，約8%的患者在用藥後腫瘤就完全消失，約2成則是腫瘤有縮小，可說是晚期肝癌治療上的重要突破！因此這個組合很快就獲得美國FDA核准，也成為國際公認的癌症治療指引NCCN中晚期肝癌的第一線治療推薦。」 臺大醫院領導國際大型臨床試驗 為晚期肝癌病患爭取一線生機 免疫與抗血管新生標靶在肝癌治療的發展，臺大醫院也扮演著關鍵的推手角色。陳醫師談到由鄭安理教授擔任全球肝癌免疫合併抗血管新生標靶療法計畫總主持人的試驗，是台灣以領導角色參與臨床試驗的里程碑，同時也替患者爭取更多加入臨床試驗的機會。「同期接受治療一位60多歲肝癌合併腹腔轉移病患，雖然因為之前已經用過其他藥物無法進入臨床試驗而必須自費用藥，使用免疫合併抗血管新生標靶療法幾個月後，轉移到腹內的腫瘤就有明顯縮小，因此先後進行兩次腹腔腫瘤清除手術，後續肝臟腫瘤也持續縮小到能接受肝臟切除手術，術後至今已兩年都維持無復發，成果不僅讓病患與家屬都喜出望外，也讓醫療團隊十分振奮。」 免疫加抗血管新生標靶納晚期肝癌健保給付 脂肪肝族群也要注意肝硬化 以往使用免疫合併抗血管新生標靶需自費，患者經濟負擔不小，所幸我國健保已正式通過給付，無法手術且合併有大血管侵犯或遠端轉移時，符合相關給付條件的病患，都有機會從第一線就開始申請使用。陳醫師表示，隨著肝癌治療的進步，肝癌晚期已不再等於末期，妥善用藥下，患者有更高可接受根治性治療的機會，此時肝功能的保全更顯重，故除提醒病毒性肝炎者應定期追蹤外，脂肪肝也與肝硬化、肝癌有關，呼籲國人應隨時注意自身健康數值，發現異常應即時求診，早期確診早期治療才是根本之道。